Im Rahmen der Studie infizierte Dr. Katarzyna Sitnik, zu der Zeit tätig in der von Prof. Luka Cicin-Sain geleiteten Abteilung „Virale Immunologie“ des HZI, gemeinsam mit Kolleg:innen Mäuse mit dem Maus-CMV (mCMV). Diese Variante des Virus kommt zum Einsatz, da das humane CMV (HCMV) an den Menschen als Wirt angepasst ist und keine Mäuse infizieren kann. Das mCMV ist ein natürliches Mauspathogen, das eine Krankheit verursacht, die vergleichbar ist mit der durch HCMV beim Menschen ausgelösten Erkrankung. Anschließend haben die Wissenschaftler:innen eine systematische Analyse der Zellen durchgeführt, die in experimentell infizierten Mäusen das latente Virus tragen könnten.
Das HZI-Team und Kolleg:innen von der Veterinärmedizinischen Universität Wien sowie von der medizinischen Fakultät der Universität in Rijeka, Kroatien, konnten gemeinsam zeigen, dass mCMV-Genome in verschiedenen Zelltypen von latent infizierten Mäusen vorhanden sind. Eine bestimmte Art von Bindegewebszellen, sogenannte Fibroblasten, sticht aber hervor: Hier waren teilweise besonders große Mengen an mCMV-Genomen nachweisbar.
„Dass ausgerechnet Fibroblasten dem überdauernden CMV als Aufenthaltsort dienen können, hat uns alle überrascht. Denn wir verwenden Fibroblasten, um dieses Virus in Gewebekulturen zu züchten“, sagt Prof. Luka Cicin-Sain, Leiter der Abteilung „Virale Immunologie“ des HZI, Professor für „Individualisierte Infektionsmedizin bei viralen Erkrankungen“ am Zentrum für Individualisierte Infektionsmedizin (CiiM) in Hannover, einer gemeinsamen Initiative des HZI und der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH), und Wissenschaftler im Forschungsbereich „Infektionen im immungeschwächten Wirt“ am Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF). Das Ergebnis widersprach der Lehrmeinung, dass Herpesviren typischerweise einen spezialisierten Zelltyp haben, um ihre Latenz aufrechtzuerhalten, und einen anderen Zelltyp, in dem sie sich vermehren. Wie konnten dieselben Zellen ruhende und sich replizierende Viren beherbergen?
Die Autor:innen testeten zunächst, ob Stromazellen das Wachstum von mCMV in natürlichen Umgebungen in vivo unterstützen. Sie bestätigten die Ergebnisse, die zuvor in Gewebekulturen gezeigt worden waren: CMV nutzt Fibroblasten auch, um in einem Organismus zu wachsen.
„Wir fragten uns natürlich, wie die CMV-Latenz reguliert wird. Also suchten wir nach Immunreaktionen – und wurden fündig“, sagt Katarzyna Sitnik, Erstautorin der Studie und inzwischen bei der Veterinärmedizinischen Universität Wien tätig, wo weitere wichtige immunologische Experimente durchgeführt wurden. Die Forschenden fanden heraus, dass sich das mCMV bei Mäusen, denen ein bestimmtes Molekül namens STAT-1 fehlt, zwar früh nach der Infektion replizieren, aber seine Genome nicht im Latenzzustand halten konnte. STAT-1 ist für die immunologische Signalgebung von Interferonen entscheidend. „Das war für uns der fehlende Baustein, um zu erklären, wie es dem Virus gelingt, denselben Zelltyp sowohl für die Vermehrung als auch für die langen Phasen der Latenz zu nutzen“, sagt Sitnik.
Diese Studie stellt also einen doppelten Paradigmenwechsel dar: Einerseits zeigt sie, dass dieselben Zellen ein wichtiger Ort der produktiven Virusreplikation und der Latenz sein können. Zum anderen zeigt sie, dass im Falle von CMV das Ruhestadium nicht durch intrinsische Eigenschaften eines bestimmten Zellreservoirs, sondern durch die Interaktion des Virus mit dem Immunsystem reguliert wird.
Text: Christian Heinrich
Originalpublikation:
Katarzyna M. Sitnik, Fran Krstanović, Natascha Gödecke, Ulfert Rand, Tobias Kubsch, Henrike Maaß, Yeonsu Kim, Ilija Brizić, Luka Čičin-Šain: Fibroblasts are a site of murine cytomegalovirus lytic replication and Stat1-dependent latent persistence in vivo. Nature Communications, 2023, DOI: 10.1038/s41467-023-38449-x
